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分论坛2|赖顺果:化妆品安全评估的“宝藏”原则

2019-07-03 18:01:04 2511

7月3-4日,由广东省化妆品学会主办,中国美妆网承办,广东省科学技术协会指导,并得到广州市白云区人民政府特别支持,为期2天的“2019(第三届)中国化妆品国际高峰论坛暨2019中国美妆供应链展(简称iPDM展)”,在广州白云国际会议中心火热上演。政产学研群英荟萃,“高”处相逢,第三次携手共盟发展,用有趣、有思想的前沿探索,再攀化妆品产业高峰。


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联合利华研究发展中心高级法规事务经理赖顺果


以下为联合利华研究发展中心高级法规事务经理赖顺果的精彩分享:


我们在调配方时经常会碰到一个问题,今天我们做了一个配方,效果非常好,到底这个原料是否安全,这时候往往会找到法规人员来评一评这个原料到底是否安全,能不能用,能用到哪个程度。


目前用新原料还要审批,现在修订的化妆安全监督条例准备实行备案管理。说到安全性评估,不得不提欧盟一个化妆品成分测试安全与评估指南。它在2000年就制定出来,到2018年底10月份发展到第10版,第9版之前采用传统的方法,包括危害识别、暴露评估、风险评估等。


采用传统的方法可能会面临一个问题,那就是面对新原料无法拿到足够数据,如果用传统方法可能在第一步就卡住了。所以从第10版开始有一个很大的变化,很多安全评估都是以暴露为驱动,先评估消费者的暴露水平,同时了解成本的潜在危害,然后再看风险评估有多大。


别看这只是一个评估顺序上的改变,实际上这会促进风险评估的进程。消费者使用某一个产品时,因为产品的配比是固定的,所以他接触到的成分含量是固定的,如果我们能够拿到消费者使用的量和使用频率,就可以计算出每组的外暴露。


化妆品吸收以后出现的不同分布和产生的代谢排泄,才会产生相应的毒性,所以在内暴露方面,用得比较多的是通过动力学的测试测出浓度,现在有一些计算机模型可以模拟,只要把相关的数据输进去,就可以看到分布浓度是多少,当然会与物质的生物化学特性、物理化学特性也有关系,数据越准确,模型的值也会越精准。


前面提到消费者的使用量和使用习惯,目前其实中国没有这样的数据,我们更多采购的是欧美的数据,大家可以看到以我们常用的沐浴露,可以看到有每日的用量,洗手液每次用量比较低,但是洗手次数多,所以每天用量达到20克,洗发水的消费习惯不太一样,欧美人每天都洗,所以值就比较高,中国是10.46克。


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产品用在皮肤上,一定要吸收才会产生毒性,我们通常会采用的透皮吸收率默认为50%,这是一个比较保守的数字,其实很多产品的吸收率并没有这么高。有一个检测方法专门测试体外皮肤透皮吸收率,可以看到图片上是一个模型,上面放了一些标记好的化合物,中间有一层膜,下面有一个管道,如果被标记的化合物透过膜会被收集起来,知道24小时可以收集多少化合物,可以算出透皮吸收率。


吸入暴露原则


吸入暴露,一些喷雾的产品、发胶、香水等等也会产生,我们公司总部有一个模型,可以用来测肺部暴露,大家看到图片上的喷的产品,这些产品会通过模特的鼻腔进入呼吸道,后面沿着分析仪可以分析密度、浓度等等。


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不管是局部涂抹还是吸入,一旦穿过了屏障以后,就会产生全身的毒性,这张图是模型,把相关的数据输进去以后,可以看到水浆、脂肪组织、脑、肾脏分布的浓度不一样,这样的图可以给我们很好地预测全身的暴露量多大,同时也可以帮助我们选择合适的剂量。


前面讲了很多暴露方面的信息,接下来了解成分潜在的危害。


一个基本的原则就是我们要使用目前现有的数据,包括动物实验数据、非动物实验数据,我们也可以采用计算机模拟模型,比如交叉参照,基本的原理就是化学物的效益其实和某些特定的功能团是相关的,如果没有这样的数据,是不是可以参考具有数据的其他类似物的毒性。


基于暴露的豁免原则


还可以采用基于暴露的豁免方法,经常用到的是TTC,其实是一种非常有效的方法,因为那些化学家把物质分成了三大类,通过每类化合物的剂量乘以100倍的外推系数得到的量,对应三类物质,一类对应的是1800微克每人每天,二类对应的是240微克每人每天,三类对应的是90微克每人每天,可以认为这是对人体安全的水平。如果你的评估出来,暴露水平低于这个剂量,我们就可以不用再评估,这个东西是安全的。对于具有遗传毒性的物质,这个值特别低,大概是0.15微克每人每天。


TTC在食品行业的应用蛮早的,大概在上个世纪90年代的时候,WHO有一个添加剂的专家委员会采纳了这样一个方法,主要用在食品接触材料。后来TTC也被食品、香料、药品、化妆品采纳,2016年已经放到了我们前面所说的指南中,现在皮肤吸入方面也可以参考这样的方法。


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安全使用史原则


安全使用史,是另外一个比较常用的方法,尤其适用于植物原料,具有长期使用历史,比如中草药或药食同源的原料。它广泛应用于食品成分的一些安全性评估,比如新型食品、转基因食品的分析,拿现在评估的物质与一个具有明确使用历史的来比,如果使用量低于那个物质的话,我们认为是安全的。这边有一张图可以帮助大家理解,这边分成两部分,左边是安全使用史,右边是关注证据,各占50%。


安全使用史细分为两部分,一部分是相似度,包括来源、规格、生产工艺,这其实可以用指纹图谱进行对比,确认它的相似程度多高。一部分是暴露,可以看人群的相似性,暴露人数、暴露时间、使用量、使用方式、生物利用度。关注证据会考虑生物效应、毒理数据、不良反应和化学成分。


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这与前面提到的化合物评估和危害鉴定是类似的。比如我们把两个指标画成两个坐标轴,横坐标是使用史,纵坐标是关注证据,如果在右下象限的话,通常是安全的。


当然也可以使用OECD已经采纳的方法,OECD建立了很多的测试方法。比如眼刺激的437,皮肤刺激方面的430是头皮电阻,487是微核试验,476是基因突变,428是体外吸收透皮吸收率的测试等等。


新一代风险评估NGRA


最后一个是新一代风险评估(NGRA),大家可能对ICCR关注得比较多,基本上大的化妆品的生产国家和地区都已经包括在里面。NGRA有九大评估原则,其中包括四个主要原则,第一,总体目标是人体安全风险评估。无论采用老一点或新一代的风险评估,最终的目标都是确认我们能够科学合理准确地进行评估物质的风险,确保消费者使用安全。第二,评估应以暴露为引导。第三,评估是以假设为驱动的。这一点大家可能不太好理解,因为以前传统的方法都是通过动物实验外推到人体,现在比如我们用一些非动物替代或计算机模型,往往是基于假设为前提,然后证明这些假设实际成立。第四,评估旨在防止危害。


关于如何进行NGRA,有三个原则。第一,对现有信息进行适当评估。第二,使用分层或重复方法。第三,使用健全而相关的方法和策略。关于NGRA的记录也有两个原则,第一,对于不确定性有表征和记录;第二,对于方法的逻辑应该透明。


接下来看一下具体的案例,根据前面说的每日使用量的表格,可以得到这个产品是身体乳,大概是5.18克每天,根据428测出透皮吸收率是10%左右,基于这些数据,输入模型中就会给出在不同的器官组织中的浓度。这只是一个暴露评估,还无法判断是否安全,如果要判断安全,还需要拿到危害的数据,到底产生不良反应的剂量是多少。


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我们可以使用分层和重复方法,第一层优先采用计算机模拟数据,如果这块不行还要再补毒性通路识别,再不行就用第三种方法毒性通路表征,所以对于一个特定的化学物,可能不一定这三个都需要做,如果在第一个阶段计算机模型就可以给出很明确的结论,后面两个步骤就不需要做,到此结束。


这是用皮肤致敏来做的案例,如果我们从有害路径来看,通常皮肤致敏会经过这样的过程,首先是亲电子化学品与皮肤蛋白进行共价结合,接下来是角质细胞激活,再到树突状细胞活化、细胞活化和增殖最后到皮肤过敏。通过特性的指标来测,像皮肤致敏,通常我们建议最好做两个测试确认是不是一定会致敏。


这个模型是预测基于预测人体重复损伤斑贴实验发生致敏的概率,CNCB致敏度比较高,乳酸基本上不致敏。关于全身毒性方面,我们前面也已经提到传统方法做动物实验,观察危害的浓度,拿到这个数据以后再按照安全边际外推到人体上。


现在我们已经有蛮多的体外方法进行预测,大家可以从图上看出,蓝色的线是体外得到了AC50的数据,根据这个数据可以推测在体内每天接触的剂量范围,对应的应该是灰色的框的值,下面绿色的点是我们每天实际接触的剂量,如果两者之间的差距越大,说明它的安全边际其实越大的。体外毒性方面,实际上我们有蛮多方法可以测的,比如像细胞应激反应、转录组学反应。


这是根据我们前面提的一些方法,得到的数据,右上角得到了POD,基本上可以认同为我们前面所说的无观察有害作用水平,暴露的数据比毒性的数据低,可以基本判断这是比较安全的。


风险评估原则,第一,因为现在的风险评估都是以暴露为驱动的,所以了解消费者的暴露的使用习惯和暴露水平,是很重要的一个方面,同时包括新陈代谢的相关性;第二,由于风险评估,可能在很多情况需要产生非标的数据,比如非GLP、非TG的数据,我们需要用计算机模拟或体外方法,确保这些非标数据的剂量、可靠性;第三,毒理和药理都是研究剂量的,这一块也很重要,要区分哪些是正常的反应,哪些确实是不良反应;第四,确保了解风险评估中的不确定因素,以便能够作出明确的决策。


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